朱元璋親自帶兵迎擊，雙方在鄱陽湖展開了一場激戰(zhàn)。戰(zhàn)斗開始，陳友諒在兵力和財力上占著明顯的優(yōu)勢，他擁有兵力六十萬，巨艦數(shù)十艘，朱元璋只有二十萬人，而且用的都是小船。第一天交戰(zhàn)。徐達身先諸將，指揮將士勇敢拼殺，一舉擊潰陳友諒的前鋒部隊，殲敵一千五百人，繳獲巨艦一艘，軍威大振。陳友諒的軍隊拼死抵抗，徐達的戰(zhàn)船著火焚燒起來，他奮不顧身地撲滅了熊熊大火，繼續(xù)堅持戰(zhàn)斗。后來，朱元璋派船救援，徐達頑強沖殺，終于擊退敵軍，從險境之中擺脫了出來。經(jīng)過這一天的戰(zhàn)斗，朱元璋看到自己的部隊上下一心，士氣高漲，完全有打敗陳友諒的把握，但擔心張士誠乘機偷襲他的后方，于是便命令徐達還守應天。徐達同到應天后，戒飭士卒，嚴加防守，使張士誠不敢妄動，朱元璋因此得以解除后顧之憂，全力對付陳友諒，取得了鄱陽湖戰(zhàn)役的勝利，全部殲滅陳友諒的六十萬大軍。[5]

至正二十四年（1364年）正月，升左相國。二月，平定武昌。八月，徐達會合參政楊瓊等人略取荊湘諸路，連克江陵、夷陵（今湖北宜昌）、潭州（今湖南長沙）、歸州（今湖北秭歸）、辰州（今湖南沅陵）、衡州（今湖南衡陽）、寶慶（今湖南邵陽）等，肅清了陳友諒的殘余勢力。[1]張士誠自至正十三年（1353年）起兵高郵以來，與元政府時相依違，并不斷騷擾朱元璋的勢力范圍。至正十六年（1356年）六月，張士誠占領常州（今江蘇武進），挾江東叛將陳保二以水師攻鎮(zhèn)江。陳保二是常州奔牛鎮(zhèn)人。他聚眾鄉(xiāng)里，以黃帕包頭，被稱為“黃包軍”。徐達攻克鎮(zhèn)江時，陳保二投降，但不久就被張士誠脅迫，率舟師助攻鎮(zhèn)江。徐達在龍?zhí)洞髷￡惐６?，并進圍常州。九月，張士誠遣將來援，氣勢鋒銳不可擋。徐達乃于距城18里的地方設伏兵、騎兵各一支，自己則親率軍隊與張士誠軍正面交鋒。開戰(zhàn)后不久，徐達部將王均用率騎兵從側面沖入敵陣，張士誠軍隊大亂，掉頭而逃，又被伏兵截殺，死傷無數(shù)。十一月，張士誠不甘失敗，誘吳新附軍7000人為內應，將徐達圍于牛塘。徐達立即派人突圍，命副帥常遇春與廖永安、胡大海等馳援牛塘，內外夾擊，大破張士誠軍。[1]至正十七年（1357年）三月，常州守將呂珍趁夜逃走，常州被攻下。朱元璋設長春樞密院，以徐達僉樞密院事。徐達率軍攻宜興（今江蘇宜興），命前鋒趙德勝攻常熟（今江蘇常熟），設伏兵擒張士誠弟張士德。宜興城池雖小，但易守難攻，并且西接太湖口，糧道暢通，無后顧之憂，所以徐達久攻不下。十月，派部將丁德興分兵扼太湖口，宜興糧道被斷，城中軍心動搖，不久即克。十一月，徐達回戍應天。[1]